变应性鼻炎指南修订促进临床规范化诊疗
引用本文: 程雷. 变应性鼻炎指南修订促进临床规范化诊疗[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2022, 57(4) : 413-417. DOI: 10.3760/cma.j.cn115330-20220325-00134
程雷
南京医科大学第一附属医院
江苏省人民医院耳鼻咽喉科
变应性鼻炎(AR)是主要由免疫球蛋白E(IgE)介导的Ⅰ型超敏反应性疾病,其免疫病理学机制十分复杂,除了经典的速发相和迟发相反应,目前认为2型炎性反应、表观遗传修饰和人类微生物群在AR发病中起着重要作用[1, 2, 3]。近年来,AR患病率的快速上升与环境暴露、气候变化和生活方式改变等因素密切相关[4, 5]。AR不仅可导致缺工缺课、学习工作效率低下、日常活动受限以及睡眠障碍,还可引发精神心理问题,严重影响患者(特别是儿童)的身心健康和生活质量[6, 7]。面对越来越严峻的疾病负担,需要在临床指南的指引下对AR进行规范化诊断和治疗。《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年,天津)》[8](以下简称天津指南)于2016年2月在本刊发表,临床应用后产生了良好的反响,根据对全国2 142名耳鼻咽喉科医师的问卷调查[9], 该指南对提高临床医生对AR的科学认识、推动我国AR的规范化诊疗发挥了积极作用。近5年来,国内外针对AR的基础和临床研究不断深入,不少方面取得了长 足的进步,为了及时将相关研究成果和新的循证医学证据应用于临床实践,本刊编委会鼻科组和中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组于2021年2月启动 了新一轮的指南修改工作,同时联合分会小儿学组对《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南(2010年,重庆)》[10]进行修订。经过专家组多轮深入认真的讨论,如期完成了修订工作,新的指南《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南(2022年,修订版)》[11](以下简称新版指南)和《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南(2022年,修订版)》[12](以下简称新版儿童指南)已分别在本刊发表。现将2个新指南的核心内容介绍如下。
在诊断方面,与天津指南相比,新版指南总体变化不大。AR的诊断应根据患者典型的变态反应病史、临床表现以及与其一致的过敏原(变应原)检测结果而作出。过 敏原检测包括皮肤点刺试验(SPT)、血清特异性IgE测定、鼻激发试验等,通常需要将体内和体外检测相结合,且充分结合临床病史,以判断患者是由何种过 敏原致敏,以及致敏的程度与疾病症状的关系。应注意的是,SPT结果受到一些药物的影响,在检测前需停用口服抗组胺药(包括含有抗组胺药成分的抗感冒药和 中成药)和外用糖皮质激素1周以上,而鼻用抗组胺药、白三烯受体拮抗剂、鼻用和口服糖皮质激素对SPT无明显抑制作用,故无需提前停药[13]。对此,临床医生和SPT操作者应仔细询问患者的用药史。关于血清特异性IgE测定,2个新版指南推荐使用定量检测方法,对过敏原的致敏程度进行精准诊断, 并逐步推广开展过敏原组分特异性IgE检测,明确主要致敏蛋白组分,鉴别交叉过敏以及与严重过敏反应相关的组分,进一步提高诊断准确性[13]。新版指南中以较多篇幅描述了鼻激发试验的操作方法、评判标准和临床意义,认为鼻激发试验是诊断AR的金标准,对于SPT及血清特异性IgE阴性的局部AR 患者是最佳的确诊手段。需要指出的是,国内用于鼻激发试验的标准化过敏原试剂尚待解决,与SPT试剂一样,是需要抓紧克服的瓶颈问题。另外,新版指南还简 要介绍了鼻分泌物涂片细胞学检查、鼻灌洗液中过敏原特异性IgE和嗜酸粒细胞阳离子蛋白测定、外周血嗜碱粒细胞活化试验、呼出气一氧化氮检测和肺功能检查 等方法,对AR的鉴别诊断有一定临床价值。这些检查方法在儿童AR的诊断和鉴别诊断中可参照采用。同时还应关注AR患儿所特有的临床表现,例如“变应性敬 礼”“变应性黑眼圈”和“Dennie-Morgan线”等[12]。
在治疗方面,2个新版指南继续遵循“防治结合,四位一体”的治疗原则,强调通过规范化的综合防治,AR的各种症状可得到长期控制,并可显著改善患者的生活质 量。首先在策略上,制订全面的环境控制计划是AR防治的重要措施。环境控制的目的是避免或减少接触过敏原和各种刺激物,其对儿童比对成人显得更重要、更有 效,许多儿童AR症状可以通过环境控制得到明显改善。针对尘螨过敏,建议采用控制湿度、减少尘螨的食物来源和生存区域、防尘螨材料物理隔离以及热处理或冷 冻杀灭尘螨等综合措施进行防控[14]。对猫毛、狗毛过敏者,不再饲养宠物或远离宠物后其过敏症状会明显改善甚至消失[15]。对于花粉过敏者,进行户外活动时应佩戴防护口罩和防护眼镜,还可使用鼻腔过滤器、花粉阻隔剂及惰性纤维素粉等,以减少致敏花粉及空气污染物吸入鼻腔或与结 膜接触。有条件者可考虑“季节性移民”,在致敏花粉播散季节暂时移居至无同种花粉或花粉量少的地方,从源头上远离过敏原环境[16]。
药物治疗是临床实践指南的核心内容。2个新版指南继续将AR常用治疗药物分为一线用药(临床推荐使用)和二线用药(临床酌情使用),并更新了不少高质量临床 研究证据,使得循证医学在指南中得到充分体现,以期更好地促进AR规范化治疗。AR的免疫病理学基础是鼻黏膜慢性炎症和高反应性,糖皮质激素(以下简称激 素)是最强的非特异性抗炎药,鼻用激素在鼻腔局部发挥抗炎、抗过敏和抗水肿特性,并具有免疫抑制作用,是AR最重要的一线用药。对于中-重度持续性AR, 鼻用激素是首选药物,根据症状控制情况,其疗程通常为4~12周。由于鼻黏膜存在最轻炎症持续状态,持续治疗是必要的[17],可使用最低有效剂量进行维持治疗,以达到对病情的长期控制。鼻用激素的安全性和耐受性良好,长期治疗1年对儿童的下丘脑-垂体-肾上腺轴和生长发育总体上无显著影响,但仍应注意发生全身不良反应的潜在风险[18]。临床推荐使用全身生物利用度低的鼻用激素,尤其对于AR伴变应性哮喘(以下简称哮喘)的患儿。鼻用和吸入激素联合用药时需注意不良反应的叠加效应,有必要对儿童身高等生长发育指标进行定期监测。
由于组胺和白三烯都是Ⅰ型超敏反应的关键炎性介质,因此抗组胺药和抗白三烯药在AR药物治疗体系中均为一线用药。临床推荐使用第二代口服或鼻用抗组胺药,在 这一点上2个新版指南与天津指南是一致的。在儿童AR的治疗中,尤其推荐使用无镇静作用的第二代抗组胺药,避免对中枢神经系统的抑制而影响认知功能[19]。研究表明,某些新型第二代口服抗组胺药(如卢帕他定)兼有拮抗血小板活化因子的作用,在2岁以上患者中的疗效和安全性已得到证实[20, 21]。鼻用抗组胺药由于起效快速,可作为AR鼻部症状发作时的应急和按需治疗用药。白三烯受体拮抗剂在AR和哮喘治疗中发挥重要作用。最新meta分析显示,孟 鲁司特单独用药对AR患者的症状和生活质量均有明显改善作用,对夜间症状(包括鼻塞及睡眠障碍)的改善优于第二代口服抗组胺药,与口服抗组胺药联合治疗的 效果优于2种药物的单独治疗[22, 23]。近年来,孟鲁司特的不良反应问题颇受医患双方关注,20多年的药物临床应用表明其总体安全性和耐受性良好,但要注意包括激动、焦虑、抑郁、睡眠障碍、幻觉、自杀念头和自杀倾向等严重神经精神系统事件的发生,既要考虑治疗获益,也要考虑潜在风险,特别是在儿童人群[24, 25]。
在二线用药中,肥大细胞膜稳定剂(色酮类药物)、减充血剂和抗胆碱能药各具药理学特性,作为AR的辅助治疗用药,可根据临床具体情况选择使用。色酮类药物自 1983年起用于临床,具有抑制致敏的肥大细胞脱颗粒、减少炎性介质释放的作用,但起效缓慢,比较适用于季节性AR的预防性治疗[26, 27]。鼻用色酮类药物具有较好的安全性,可以用于妊娠期AR的治疗[27]。鼻用减充血剂可快速缓解鼻塞症状,在鼻用激素之前应用可起到“开路先锋”作用,有助于鼻用激素更深入、均匀地分布于鼻腔,增强其抗炎作用。需要注意的是, 鼻用减充血剂使用不当可致药物性鼻炎,连续用药应控制在2周以内,建议使用浓度较低的制剂,尤其在低龄儿童中。苯环喹溴铵是一种高选择性胆碱能受体拮抗 剂,可起到减少鼻腔腺体分泌的作用。该药为国内自主研制,但临床应用时间尚短,目前无18岁以下儿童用药适应证,期待今后开展高质量的Ⅳ期临床研究,进一 步观察其疗效和安全性。
2个新版指南在治疗方面增加了奥马珠单抗的抗IgE疗法,目前获批的适应证为成人和6岁以上儿童中-重度持续性哮喘,尚未批准用于单纯AR的治疗,临床应用可参照国内相关专家共识[28, 29]。随着对生物制剂研究的不断深入,相信未来将会有采用其他作用机制的药物用于AR的治疗,并进一步提升治疗效果,做到精准控制。
本次修订还增加了药物联合治疗策略。对于轻度AR和中-重度间歇性AR,使用一线药物单一治疗通常能获得良好的疗效;对于中-重度持续性AR,推荐在首选鼻 用激素的基础上联合使用第二代抗组胺药和/或白三烯受体拮抗剂。在《变应性鼻炎及其对哮喘的影响(ARIA)2016修订版》[30]中,建议季节性AR可选择鼻用激素联合第二代口服抗组胺药或鼻用抗组胺药,常年性AR可联合使用鼻用激素和鼻用抗组胺药进行治疗,但证据确定性均不高,需要开展高质量的真实世界研究。哮喘的阶梯治疗方案已比较成熟[31],AR治疗可参照执行。根据上述基本策略,治疗效果好时可降级治疗(减少联合用药),治疗效果差时可升级治疗(增加联合用药)[32, 33]。必须强调的是,临床医生应注意各类药物在儿童中使用的年龄限制,针对不同年龄患儿选择合适的剂型和准确的剂量,在关注疗效的同时还需重点关注药物不良反应及对儿童生长发育的影响[12]。
过敏原免疫治疗(allergen immunotherapy,AIT)是AR的一线治疗方法,临床推荐使用,这一原则没有改变。2个新版指南进一步强调AIT在AR治疗体系中占据重要地 位,尤其对儿童AR应早期开展AIT,对疾病的预后具有重要意义。应重视的是,皮下免疫治疗必须在医师的监督下进行,须有受过专业培训的医务人员在医疗机 构进行操作,并做好处置不良反应(特别是严重过敏反应)的应急预案[34, 35]。关于舌下免疫治疗,粉尘螨滴剂在儿童AR中已被证实具有长期疗效[36, 37]。2021年,黄花蒿花粉变应原滴剂获批在临床使用,为蒿属花粉过敏的AR患者带来福音,当然还需要在18岁以下儿童患者中进行随机对照研究,以尽早应用于儿童蒿属花粉症的免疫治疗。
新版指南在AR的外科治疗、疗效评价、健康教育方面也做了一些修订,但整体上沿用天津指南的主要方法和内容。值得一提的是,不推荐对儿童AR进行手术,故新 版儿童指南不包含外科治疗部分。新版儿童指南的一个亮点是,针对儿童AR症状评分,视觉模拟量表(VAS)采用了卡通图的形式,方便低龄儿童勾选与症状严 重度相对应的面部表情,简单易行,有利于患儿理解并作出选择,使得疗效评价在儿童中更具可操作性。在这方面,日本AR指南采用卡通图针对鼻结膜炎生活质量 评分已做了多年的有益尝试,可参考使用[38]。在患者教育方面,新版指南介绍了三级预防措施,新版儿童指南则从加强疾病认识、重视疾病预防、提高治疗依从性这3个方面强调了针对患儿及其监护人进行健康宣教的重要性。
根据美国医学科学院2011年对指南的新定义,指南是针对临床问题,基于系统评价的证据,在平衡不同干预措施利弊的基础上形成的为患者提供最佳医疗服务的推荐意见[39]。希望本次修订的成人和儿童AR新指南能够在临床得到推广应用,进一步促进临床规范化诊疗,造福更多的患者。